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Desde que aparecen los primeros síntomas hasta su fallecimiento apenas pasan quince años, un periodo durante el que sufren una degradación física y cognitiva progresiva, pero lo hacen además luchando contra el estigma y el señalamiento social.
Son los pacientes —y sus familiares— de la enfermedad de Huntington, una patología neurodegenerativa y hereditaria catalogada como “rara”, aunque es una de las más prevalentes entre este tipo de padecimientos, ya que se estima que afecta a una de cada 10 mil personas en el mundo. En México, según datos del Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS) publicados en 2019, hay diagnosticadas aproximadamente ocho mil personas.
Movimientos cada vez más descontrolados, problemas de equilibrio y dificultad para hablar son los síntomas que sufren y proyectan los pacientes, y a menudo soportan por ello una profunda discriminación al ser confundidos con personas bajo el influjo del alcohol o algún otro estupefaciente. Los testimonios de quienes han sido expulsados de un bar o de un autobús, de quienes no han sido atendidos en un banco o no han podido tomar un taxi se amontonan.
La ausencia de diagnóstico —debido al desconocimiento, al limitado acceso a la información necesaria o a la difícil localización de profesionales y de centros especializados— provoca una demora en la valoración que influye en el acceso a intervenciones terapéuticas y determina, en muchos casos, un agravamiento de síntomas que se podrían evitar o paliar.
Se han definido más de nueve mil enfermedades raras, la mitad de ellas de tipo neurológico, las cuales afectan al 6 por ciento de la población mundial y no se conoce cura para el 95 por ciento de ellas. Sin embargo, existen avances prometedores en lo que respecta a la enfermedad de Huntington.
EL HALLAZGO
Un equipo de científicos mexicanos y estadounidenses ha identificado una vía inmunitaria clave en el desarrollo de la inflamación que provoca este mal degenerativo, lo que abre la puerta al desarrollo de terapias para ralentizar sus peores síntomas.
Este trastorno es causado por una mutación en el gen HTT (en el cromosoma 4), que produce una proteína alterada llamada huntingtina, la cual destruye progresivamente las células nerviosas y afecta a la coordinación, la memoria, el estado de ánimo y la capacidad de pensar con claridad.
En estos momentos hay tratamientos para controlar los síntomas, pero ninguno ralentiza o frena la enfermedad. No obstante, de lo que sí hay cada vez más evidencia es de que está causada por la inflamación crónica del cerebro.
Una investigación recogida en la revista Proceedings de la Academia Nacional de Ciencias de Estados Unidos, describe una vía inmunitaria clave (cGAS-STING) para frenar la destrucción de células nerviosas que provoca esta patología.
DOS PROTEÍNAS FUNDAMENTALES
La vía molecular cGAS-STING forma parte del sistema de defensa inmunitaria innato del organismo humano. Su función es detectar ADN dañado o mal ubicado dentro de las células —algo que puede ocurrir durante una infección o un momento de estrés, por ejemplo— y desencadenar inflamación como forma de proteger el cuerpo.
El proceso comienza cuando una proteína llamada cGAS detecta ADN anómalo en el interior de una célula y produce una molécula de señalización denominada cGAMP que, a su vez, activa otra proteína conocida como STING; de ahí el nombre de la vía cGAS-STING.
La proteína STING activa genes relacionados con la respuesta inflamatoria y, aunque es importante para luchar contra las infecciones, si trabaja de forma excesiva puede provocar inflamación crónica y daño celular.
Estudios previos han constatado cómo una vía cGAS-STING “hiperactiva” puede ser el desencadenante de un cáncer, de la diabetes, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica u otras afecciones neurodegenerativas, como la de Huntington.
Para investigar su contribución a esta última, los científicos eliminaron la proteína cGAS en un modelo de ratón humanizado con la enfermedad y realizaron un seguimiento a largo plazo.
Los ratones sin cGAS mostraron mejoras notables en la coordinación motora, el equilibrio y la movilidad. Los exámenes del tejido cerebral revelaron que sus niveles de inflamación eran mucho más bajos en regiones clave afectadas por la patología, y que su preservación neuronal fue mayor.
Análisis posteriores evidenciaron que el bloqueo de la producción de proteína cGAS restablecía patrones saludables de actividad génica relacionados con la señalización cerebral y la comunicación celular en los ratones enfermos.
FÁRMACOS PROMETEDORES
En una segunda fase del estudio, los científicos probaron, también en ratones, un fármaco llamado H-151, que inhibe la proteína STING, un componente posterior de la misma vía inmunitaria. El tratamiento mejoró el rendimiento motor, redujo la atrofia cerebral y disminuyó la actividad inflamatoria.
Los investigadores creen que el daño crónico en el ADN y el estrés mitocondrial en la enfermedad de Huntington estimula en exceso la vía cGAS-STING, desencadenando una inflamación perjudicial que acelera la pérdida neuronal.
“En lugar de actuar directamente sobre la proteína huntingtina que ha mutado, nuestro hallazgo apunta a una estrategia más sencilla y accesible: bloquear la vía inflamatoria cGAS-STING con fármacos para lograr frenar o ralentizar la enfermedad”, afirma uno de los autores, Srinivasa Subramaniam, investigador médico en la Universidad Atlántica de Florida.
En el estudio también han participado investigadores del Instituto Nacional de Cardiología Chávez, de Ciudad de México, y de la Universidad Autónoma de México.
Aunque habrá que hacer ensayos clínicos y estudios adicionales, los investigadores consideran que la aparición de nuevos inhibidores orales de cGAS-STING, ya en fase de desarrollo, podría ser clave para ralentizar este trastorno neurodegenerativo, en lugar de simplemente controlarlo, como ocurre ahora.
Esta nueva estrategia abre una puerta esperanzadora a terapias modificadoras de la enfermedad que podrían aliviar el profundo sufrimiento físico y social que enfrentan los pacientes y sus familias.
